The 5th Wave speelt zich af in het heden. Vier fases van steeds dodelijker aanvallen hebben het grootste gedeelte van de aarde verwoest. In een klimaat van angst en wantrouwen is de 16-jarige Cassie (Chloë Grace Moretz) op de vlucht en probeert ze wanhopig haar jongere broertje te redden. Wanneer ze zich voorbereidt op de onvermijdelijke vijfde en fatale fase, ontmoet Cassie een jongeman die haar laatste hoop zou kunnen worden.