Holly Hunter heeft toneel gestudeerd aan de Carnegie-Mellon University in Pittsburgh. Ze begon met acteren toen ze nog maar in haar eerste jaar van de middelbare school zat en was op 16-jarige al te zien in toneelstukken in New York. Ze maakte in 1981 haar filmdebuut in de horrorfilm The Burning. Ook op vlak van toneel was 1981 een succesjaar, ze was immers te zien in vier toneelstukken van Beth Henley waarna ze zelfs de rol van Mary Beth Hurt overnam in Crimes of the Heart wat overeenkwam met een absolute doorbraak op vlak van toneel.

Holly Hunter heeft naast haar rollen in bioscoopfilms ook regelmatig meegespeeld in tv-films. Zo was ze onder andere te zien in When Billie Beat Bobby op ABC waarin ze de rol vertolkte van tennislegende Billy Jean King in de fameuze 'Battle of the Sexes' match tussen King en de (mannelijke) tegenstander én Wimbledon-kampioen Bobby Riggs. Ze werd hiervoor genomineerd voor een Emmy Award, net als voor haar rol in Things You Can Tell Just by Looking at Her. Voor haar rol in Harlan County War kreeg ze ook al een Emmy nominatie en een Golden Globe voor Beste actrice in een miniserie of film.

Voor haar rol in The Positively True Adventures of the Alleged Texas Cheerleader-Murdering Mom (HBO) werd ze ook al genomineerd voor een Golden Globe en won ze de Emmy Award voor Beste actrice. Voor haar rol van Jane Roe in Roe vs. Wade op NBC kreeg ze ook al een Emmy.

Holly Hunter werd tot hiertoe al meerdere keren genomineerd voor een Academy Award/Oscar: twee keer voor 'Beste actrice in een bijrol' (Broadcast News in 1987 waarvoor ze ook al de Prijs voor beste actrice kreeg op het Filmfestival van Berlijn maar ook van de filmcritici uit zowel New York als Los Angeles en The Firm in 1993) en natuurlijk won ze de grootste onderscheiding in Filmland al één keer in haar rol van een Schotse vrouw in The Piano van Jane Campion die haar ondermeer ook een Golden Globe, een BAFTA en de Prijs voor beste actrice op het Filmfestival van Cannes opleverde.
Nog een Oscar-nominatie kreeg ze voor haar rol in het sterke Thirteen van Catherine Hardwicke, een rol waarvoor ze ook genomineerd werd voor een BAFTA. Daarin was ze te zien als de moeder van een rebelse, 13-jarige dochter.

En zoals het elke goeie acteur of actrice past is er nog een luikje toneel waarbij Hunters samenwerking met Beth Henley opvallend is. Die begon in 1982 met haar Broadway-debuut in Crimes of the Heart en kreeg in New York toneel-vervolgen met The Wake of Jamey Foster, The Miss Firecracker Contest, Battery, The Person I Once Was, A Weekend Near Madison en Impossible Marriage.
Holly Hunter was ook te zien op de planken van het Londense 'West End' in het stuk By the Bog of Cats, geregisseerd door Dominic Cooke. In de herfst van 2001 kreeg het stuk zijn Amerikaanse première in het San Jose Reportory Theatre in Californië.

In The Incredibles tenslotte is de stem van Helen Parr (de 'Elasti-Girl, remember?) die van Holly Hunter. Haar filmdebuut maakte ze destijds in Raising Arizona van Joel Coen en Ethan Coen. Die zouden het scenario van de film zelfs geschreven hebben met Holly Hunter in gedachten.

Holly Hunter woont voornamelijk in New York.