George Milton (Gary Sinise) en Lennie Small (John Malkovich) proberen in het Californië van de jaren 30 hun kop boven water te houden door als loonwerkers aan de kost te komen. George is de pientere van de twee, die dank zij zijn snelle doordachte beslissingen in het verleden steeds hun hachje kon redden. Lennie is de domme stakker die het altijd goed bedoelt maar zijn positieve intenties in het verleden al meerdere keren zag uitmonden in drama's, gaande van het doodknuffelen van muizen tot een onbewuste aanranding...

De twee komen deze keer terecht op de Tyler Ranch, waar ze voor de zoveelste keer terug aan het werk kunnen. De zoon van de ranchhouder blijkt er echter één van de harde soort te zijn

Curley (Casey Siemaszko, nu terug na Young Guns en Stand By Me) wil met ijzeren hand (enigszins bedekt door zijn zwarte handschoen) de belangen van zijn vader behartigen en schrikt er niet voor terug een vechtpartijtje met de zwakkeren uit te lokken.

Zijn vrouw (Sherilyn Fenn, alweer een verleidelijk rolletje à la Twin Peaks ziet hij enkel als een object, die hem daarenboven de gelegenheid geeft problemen te maken met eender wie met haar ook maar een praatje durft te maken. Lennie en George kunnen het vrij snel goed vinden met iedereen op de ranch en winnen onmiddellijk de sympathie van hun directe overste, temeer omdat Lennie zowat het werk van twee man voor zijn rekening neemt en bijna onvermoeibaar is.

Lennie en George dromen er al jaren van om zich na een tijdje te kunnen vestigen op een eigen gekocht hoevetje met alles wat daar komt bij kijken: een onmetelijke vrijheid, Lennie die op de konijnen mag passen, enz..  Wanneer Candy (veteraan Ray Walston) de beschrijving van dit plaatsje als een sprookje hoort voorbijkomen, is hij onmiddellijk bereid zijn opgespaarde 450 $ te investeren. Het kleine stukje 'American dream' lijkt realiteit te zullen worden, ware het niet...