Tot nu toe was Sherlock Holmes altijd de slimste. Maar er is een nieuwe, geniale schurk opgestaan, Professor Moriarty. Hij is net zo intelligent als Holmes, maar daarnaast nog eens in en in slecht en gewetenloos. Daardoor heeft hij een streepje voor op de beroemde detective. Als de kroonprins van Oostenrijk dood wordt aangetroffen, wijst alles erop dat het om een zelfmoord gaat, aldus inspecteur Lestrade. Maar volgens Sherlock Holmes is de prins vermoord, en die moord is slechts één deeltje van een onheilspellende puzzel, bedacht door Professor Moriarty. Een spoor van aanwijzingen brengt Holmes in een ondergrondse herensociëteit, waar hij en zijn broer Mycroft (Stephen Fry) het glas heffen op Dr. Watson, om zijn laatste avond als vrijgezel te vieren. In die club maakt Holmes kennis met Sim (Noomi Rapace), een waarzegster die veel meer ziet dan ze vertelt. Omdat ze ook meer weet van de moord op de prins, dreigt zij het volgende slachtoffer van de moordenaar te worden. Op het nippertje slaagt Holmes erin haar te redden en met de nodige tegenzin besluit zij hem te helpen. Watson en Sim maken een gevaarlijke reis door Engeland, Frankrijk, Duitsland en Zwitserland, maar de sluwe Moriarty is ze steeds te slim af en werkt ijverig door aan zijn web van dood en verderf. Als zijn masterplan slaagt, zal het de wereldgeschiedenis veranderen.