Michael Keaton groeide op in Pittsburgh in een gezin met zeven kinderen, hij was de jongste. Na de normale schooltijd kwam hij op de Kent State University terecht. Daar verraste hij menig student met zijn persoonlijke act Louis, the incredible dancing chicken. Dit ging niet ongemerkt voorbij en leidde tot zijn debuut op TV in de serie Maude, waar hij de rol vertolkte van een sportverslaggever.

De verantwoordelijken voor andere tv-shows waren onder de indruk van zijn kunnen en nodigden hem uit in hun eigen show. Verschijningen in All's fair, Mary, The Mary Tyler Moore Show, Report to Murphy en Studs Lonigan waren het resultaat. Daarenboven vertolkte hij de hoofdrol in de tv-serie Working Stiffs naast Jim Belushi. Maar het was natuurlijk zijn rol in Night Shift die hem onder de aandacht bracht van mensen in de (langspeel)filmwereld. De film mag dan wel geen groot succes zijn geweest, hij deed het heel goed in het toenmalige videocircuit.

Het vervolg is gekend : de stap van tv naar cinema en het grote publiek was gauw gezet. In het begin was Mr. Mom gekend, naast de komische gangster film Johnny Dangerously en niet te vergeten zijn sterke rol in Gung Ho.

In 1998 kreeg Michael Keaton de Prijs voor Beste acteur van de National Society of Film Critics voor Clean and Sober en Beetlejuice van Tim Burton. De samenwerking met Tim Burton verliep zo goed dat Keaton de hoofdrol kreeg in Batman en Batman Returns.

Zijn rol van Robert Weiner in Live from Baghdad over de manier waarop een CNN-ploeg hun verslaggeving uitbracht vanuit de Iraakse hoofdstad bezorgde Michael Keaton een Golden Globe nominatie. Hij was ook te zien als de President van de Verenigde Staten in First Daughter van 20th Century Fox Studios.  Michael Keaton heeft in het verleden ook al zijn stem ter beschikking gesteld van animatie-films, zo was hij verantwoordelijk voor de stem van Chick Hicks in de animatiefilm Cars maar je kon Michael ook al horen in The Simpsons, King of the Hill en natuurlijk Toy Story 3. 

In 1999 was Michael Keaton uitvoerend producent voor de film Body Shots en anno 2008 maakte hij dan zijn regiedebuut met The Merry Gentleman waarin hij overigens zelf ook een rol vertolkt.

Michael Keaton is lid van American Rivers, een organisatie die zich belangeloos inzet voor de bescherming en het in stand houden van de rivieren in Noord-Amerika.