Michael Clark Duncan is geboren en opgegroeid in Chicago, hij studeerde Communicatie-wetenschappen aan de Alcom State University van Mississippi. Na een vruchteloze poging om het te gaan maken in het professionele (American) footbal circuit en een job als putjesmaker voor de gasmaatschappij (!) werkte hij wat als buitenwipper en was hij te zien als beveiligingsagent in reclamespots tot hij zijn langspeelfilmdebuut maakte in de komedie ?Friday? van F. Gary Gray.

Michael Clarke Duncan werd door Warren Beatty gecast voor de komedie Bulworth en vertolkte in The Scorpion King de rol van Balthazar.  Maar zijn belangrijkste rol tot nu toe was ongetwijfeld die van de onschuldig veroordeelde John Coffey in The Green Mile (met Tom Hanks) waarvoor hij genomineerd werd voor ondermeer een Oscar, een Golden Globe, een Screen Actors Guild Award en een Saturn Award. Het was overigens Bruce Willis die regisseur Frank Darabont opbelde met het voorstel om M.C.D. deze belangrijke rol te laten vertolken.

Andere films met Michael Clarke Duncan zijn ondermeer The Planet of the Apes van Tim Burton, The Whole Nine Yards en Armageddon (telkens met Bruce Willis), Sin City en The Island van Michael Bay. Op televisie was Duncan te zien in ondermeer de Jamie Foxx Show, The Fresh Prince of Bel Air, Weird. Science, Married With Children, The Wayans Brothers, George Lopez en CSI : NY
Voor de animatiefilm Brother Bear leende hij zijn stem aan het personage Tug, iets wat hij overigens ook al deed voor de films George of the Jungle 2, Cats & Dogs, Racing Stripes en de sequel Cats & Dogs : The Revenge of Kitty Galore.

Talladega Nights, een komedie met Will Ferrell over het Nascar-gebeuren, Delgo, The Last Mimzy, Welcome Home Roscoe Jenkins en Black, White and Blues zijn zowat de laatste films met Michael Clarke Duncan.

De acteur overleed op 3 september 2012 na een hartaanval.