Henry Mancini studeerde aan het Carnegie Institute of Technology en Juilliard, samen met Mario Castelnuovo en Alfred Sunda. In de jaren ’40 werkte hij als pianist bij dansgroepen, later als arrangeur bij het orkest van Glenn Miller wiens invloed bij Mancini duidelijk merkbaar was in de melodieën en arrangementen die volgden na zijn Miller-periode. In 1951 was hij als componist aan de slag gegaan bij Universal.

In 1947 trouwde Mancini met Ginny O’Connor. Zij zong vroeger in het orkest van Glenn Miller en Tex Beneke.

Hij schreef ook niet alleen de jazz-nummers voor de televisieserie Peter Gunn maar ook het heel herkenbare thema ervan. Daarna werd hij in de jaren ’50 een veel gevraagd componist om filmmuziek te schrijven. Mancini was verantwoordelijk voor de orkestratie voor The Glenn Miller Story (1953) en The Benny Goodman Story (1955). Ook de filmmuziek van Mr. Lucky (1960) werd door hem geschreven.  Eind de jaren '50 slaagde Mancini er zelfs in om soundtracks of zelfs instrumentale stukken daar uit de hitparade te doen halen, daar is de muziek van Hatari ! maar één voorbeeld van.

Wie zegt Henry Mancini denkt aan het thema van The Pink Panther. Het populaire deuntje voor de tenorsaxofoon is er één die als geen ander in je hoofd blijft hangen en niet alleen in de tekenfilms maar ook in de langspeelfilms van de roze panter steeds weer terugkomt als ondersteuning. Mancini schreef overigens bijna alle muziek voor de films van Blake Edwards.  De samenwerking tussen Henry Mancini en Blake Edwards begon met Peter Gunn in 1958 en ging maar door tot in de jaren '90 en is daarmee één van de langste en productiefste uit de film- en televisie-geschiedenis.

Verder schreef hij mee aan het filmliedje Moon River, gezongen en gespeeld op gitaar door Audrey Hepburn in Breakfast at Tiffany’s. Ook nog geschreven door Mancini : de titelsong van de film Days of Wine and Roses. Henry Mancini won meer dan 20 Grammy’s.

Tijdens interviews werd de componist talloze keren gevraagd naar zijn favoriete muziek die hij schreef.  Zijn antwoord was telkens hetzelfde : die voor Two for the Road (1967), filmmuziek die ook door veel fans als het beste uit zijn carrière wordt gezien.

In 1989 publiceerde hij zijn autobiografie getiteld Did They Mention the Music ?