Megamind is de meest briljante superschurk die de wereld ooit gezien heeft. Maar ook de minst succesvolle. Doorheen de jaren heeft hij op elke denkbare manier geprobeerd om Metro City in zijn macht te krijgen. Elke poging draaide uit op een faliekante mislukking, dankzij de onoverwinnelijke superheld Metro Man. Tot de dag dat Megamind hem bij de knoeierige uitvoering van één van zijn krakkemikkige plannen daadwerkelijk om het leven helpt. Plots heeft Megamind geen doel meer. Hij is een superschurk zonder superheld. Hij beseft dat het verwezenlijken van zijn grootste, levenslange wens het ergste is wat hem ooit overkwam. Megamind besluit dat hij enkel uit het dal kan kruipen als hij zelf voor een nieuwe supertegenstander zorgt, namelijk Titan, die belooft groter, beter en sterker te worden dan Metro Man ooit was. Maar al snel vindt Titan het veel leuker om een schurk te zijn dan een lamme goedzak. Maar Titan wil niet enkel de wereld regeren, hij wil hem ook vernietigen. Nu krijgt Megamind af te rekenen met nog grotere twijfels. Kan hij zijn eigen duivelse schepping verslaan? Kan de slimste man ter wereld eindelijk eens een slimme beslissing nemen? En kan het kwade genie de onwaarschijnlijke held worden van zijn eigen verhaal?