Eigenlijk trok hij naar Hollywood met de bedoeling om er te gaan schrijven aangezien hij in zijn thuisbasis al had gewerkt als verslaggever.  Maar van eenvoudige en beperkte schrijfopdrachten ging het over het schrijven van toneelstukken naar het werken als... acteur !  Hij maakte zijn debuut op Broadway in een stuk dat hij zelf had geschreven  'Little Accident' is een stuk dat deels van zijn hand was en zo succesvol werd dat hij in zekere zin financieel onafhankelijk werd van anderen. Niet voor niets werd het stuk maar liefst drie keer verfilmd.  Hollywood werd op die manier zijn werkgever : hij schreef het scenario van 'All of Me' en zorgde ook voor het regisseren van de dialogen.  Het was ook rond deze periode dat hij de kans kreeg om een rol te vertolken in Craig's Wife.  Zijn goeie acteerprestatie leidde tot nog meer rollen als acteur in ondermeer Theodora Goes Wild en Lost Horizon waarna Thomas Mitchell pas echt goed gelanceerd was als acteur.

1939 was hét topjaar voor Mitchell : hij ontving een Oscar voor zijn rol van dronken dokter in Stagecoach, was te zien in Only Angels Have Wings en imponeerde in Mr. Smith Goes to Washington en Gone With the Wind.  Het succes bleef nog enige tijd duren maar in de jaren '50 was het vet toch zo'n beetje van de soep.