Acteren zit Rosanna Arquette in het bloed, immers haar vader Lewis Arquette en grootvader Cliff Arquette waren ook al acteurs, Cliff Arquette was vooral bekend als TV-komiek Charley Weaver (Hollywood Squares). Rosanna is de oudste van vijf kinderen (haar zus Patricia en de broers Alexis en David zijn acteren ook), reeds op 15-jarige leeftijd ging ze acteerlessen volgen. Toen ze zeventien was, maakte ze haar acteerdebuut in 'Metamorphosis,', een theaterproduktie. Bij een vertoning van dit stuk werd ze opgemerkt door een talentenjager en al gauw kreeg ze via deze weg een rol in de tv-serie 'Eight is enough.

Hierna verscheen ze regelmatig in diverse tv-films (A long way home, The wall', Having babies om er maar enkele te noemen) en kreeg een vaste stek in Shirley, een serie rond actrice en zangeres Shirley Jones. Met haar rol van het liefje van Gary Gilmore in 'The executioner's song (bekroond met een Emmy-nominatie) in 1982 brak ze uiteindelijk definitief door.

Op filmvlak vermelden we ondermeer Desperately seeking Susan met Madonna en Silverado met John Cleese, maar ook The whole nine yards, Big Bad Love, The Divide en Peace, Love & Misunderstanding, enkele van Arquette's laatste films.  Rosanna Arquette werkte tot hiertoe al met meerdere grote regisseurs