Milton Sperling kwam in de filmwereld terecht als messenger boy en bediende verantwoordelijk voor de verzending bij de Astoria Studios van Paramount in Long Island City.

Begin de jaren ’30 kwam hij in Hollywood terecht waar hij nauw samenwerkte met Darryl F. Zanuck en Hal B. Wallis maar hij was op vlak van productie ook de partner van Edward Small.

In 1936 werd hij scenarist bij Fox, in 1941 producent.

Nadat hij tijdens de Tweede Wereldoorlog als Kapitein bij de Marine zijn dienst had volbracht richtte hij zijn eigen, onafhankelijk productiebedrijf op onder de naam U.S. Films.