Reclamebaas Charles Schine (Clive Owen) is één van de vele pendelaars in Chicago die regelmatig de trein van 8u43 naar het werk neemt. Maar als hij op een dag zijn trein mist en Lucinda Harris (Jennifer Aniston) ontmoet, verandert zijn leven voorgoed.

Lucinda is charmant, mooi en verleidelijk. Ondanks het feit dat ze beide getrouwd zijn en kinderen hebben, is er een magnetische aantrekkingskracht tussen hen. Lunchafspraakjes worden een glaasje na het werk en al snel leidt de verliefdheid tussen Charles en Lucinda hen naar een hotelkamer. Hun schijnbaar perfecte verhouding loopt helemaal fout wanneer LaRoche (Vincent Cassel), een brutale vreemdeling, hun kamer binnenvalt en een geweer op hen gericht houdt. Hun clandestiene avontuurtje groeit uit tot een nachtmerrie die gevaarlijker en gewelddadiger is dan ze ooit hadden durven denken.

Al snel raakt Charles? leven vervuld van bedrog, chantage, geweld en misdaad. Hij kan zijn vrouw niet in vertrouwen nemen en kan het ook de politie niet vertellen. Charles zit gevangen in een wereld die hij niet herkent, zonder een spoor van het leven dat ooit het zijne was.