De ervaring die Victor Buono opdeed tijdens zijn opleiding in Villanova zorgde ervoor dat hij in het amateurtheater terecht kwam en als karakteracteur daarna ook in langspeelfilms te zien was. Zijn filmdebuut maakte hij in Whatever Happened to Baby Jane ? van Robert Aldrich en was meteen goed voor een Oscarnominatie. Hij zette zijn carrière als acteur verder in San Diego waar hij aangesloten was bij het Old Globe Theatre.
Buono was zwaarlijvig – hij woog tussen de 130 en 140 kilo - wat voor velen gelijkstond met een perfecte casting voor het Falstaff-personage, Hollywoodfilms waar letterlijk een zwaargewicht op zijn plaats leek en Italiaanse filmproducties. Televisiemakers zagen in zijn talent en uitstraling extra argumenten om hem ook voor tv-werk in te zetten. Zo kreeg Buono rollen in de series The Untouchables, Batman (1966-1968), Man from Atlantis (1977-1978) en Vega$ (1978-1981).

Victor Buono werd meermaals omschreven als een combinatie van Laird Cregar en Sydney Greenstreet. Hij speelde veelal de slechterik zoals in de televisiefilm Goodnight My Love en The Strangler (1964).
De bedoeling was dat hij in 1982 op Broadway zou te zien zijn in het stuk Who Done It van Anthony Shaffer maar hij overleed op nieuwjaarsdag.