Nadat ze haar eerste toneelervaring had opgedaan in plaatselijke verenigingen trok Sandy Dennis naar New York waar ze zich begin de jaren ’60 liet opmerken in het off-Broadway theater. Ze won twee keer op rij een Tony Award, in 1963 voor A Thousand Clowns, in 1964 voor Any Wednesday. Ze maakte haar filmdebuut in Splendor in the Grass (1961) van Elia Kazan.

Haar rol van verlegen, introverte echtgenote in Who’s Afraid of Virginia Woolf? van Mike Nichols werd bekroond met een Oscar/Academy Award. Ze had zich de kunst van method acting eigen gemaakt toen ze verbonden was aan de prestigieuze Actor’s Studio.

Sandy Dennis voelde zich als een vis in het water in komedies, zo bleek in Up the Down Staircase (1967) waar ze de rol speelde van een jonge, gefrustreerde, op proef gestelde nieuwe lerares in een New Yorkse school maar die van geterroriseerde New Yorkse toeriste én echtgenote van Jack Lemmon in The Out-of-Towners (1970) was hier ook het bewijs van.

Dennis was in 1989 nog te zien in een figurantenrolletje in Parents (1989) van Bob Balaban.

Sandy Dennis was een tijd samen met de jazz-muzikant Jerry Mulligan maar ze gaf zelf aan dat een huwelijk nooit echt werd geofficialiseerd. De twee gingen uit elkaar in 1976.