Zijn eerste ervaring deed Orry-Kelly op bij Broadway. Daar zorgde hij voor het ontwerpen van de landschappen in een aantal toneelstukken maar ontwierp hij ook kostuums, onder andere voor een aantal edities van George White’s Scandals.

Eind de jaren ’20 trok hij naar Hollywood, aanvankelijk met de ambitie om acteur te worden. Daar werkte hij bij Warner Bros maar bleef ook actief als toneelontwerper. In 1943 maakte hij de overstap naar 20th Century-Fox waar hij in het begin filmtitels ging ontwerpen voor hun stille films. Daarna werkte hij ook nog bij Universal, RKO en MGM.

Vanaf de jaren ’30 verleende hij zijn medewerking aan een aantal films met Bette Davis en Kay Francis. Het werk van Orry-Kelly werd gekenmerkt door een grote diversiteit. Zo ontwierp hij zowel moderne kledij als historische kostuums.

De kostuums voor Jezebel met Davis waren een schot in de roos. Vooral de rode baljurk die Jezebel aantrekt die de aanwezige gasten en niet in het minst haar verloofde met verstomming slaat. Een leuk weetje in dit verband is dat de jurk er aanvankelijk zwart uitzag aangezien de film in zwart-wit was opgenomen en om die reden opnieuw gemaakt moest worden maar dan in een andere kleur.

Veertig jaar lang was Orry-Kelly een prominent kostuumontwerper in Hollywood die ook invloed had op de kledij die heel wat Amerikaanse vrouwen gingen dragen. De trui die hij voor Ingrid Bergman voor haar rol in Casablanca ontwierp is daar een goed voorbeeld van.

Orry-Kelly verleende op één of andere manier zijn medewerking aan honderden films.