Jacki Oakie groeide op in Muskogee in de Amerikaanse stad Oklahoma en liet zich op basis hiervan inspireren voor zijn artiestennaam. 

Nadat hij met zijn familie verhuisd was naar New York volgde hij een handeslopleiding en vond hierna werk als telefonist in een makelaarskantoor dat actief was op Wall Street.  Zijn talent als komiek werd opgemerkt toen hij te zien was op een jaarlijks terugkerend benefietconcert van een bedrijf.  In 1922 maakte hij zijn toneeldebuut   Hij was te zien én te horen in George M Cohan's 'Little Nellie Kelly'.  Hierna ging hij een populaire vaudeville-duo vormen samen met Lulu McConnell. 

In 1927 vertrok hij naar Hollywood waar hij om een aantal redenen het best geschikt leek als acteur in komedies, in 1928 was hij voor het eerst te zien in films.  In de jaren '30 was hij veelal te zien in komedies en musicals die zich afspeelden tegen de achtergrond van een schoolcampus alhoewel hij daar eigenljk te oud én ook wat te dom voor uitzag.

Maar hij was ook te zien als Migg Tweeny, een Amerikaanse soldaat die betrokken raakt rij in het knotsgekke vorstendom Klopskopia dat in Million Dollar Legs op een strakke manier wordt geregeerd door W.C. Fields.  En als Tweedledum in Alice in Wonderland natuurlijk, tussen een indrukwekkend lijstje met gekende namen.  In Charlie Chaplin's The Great Dictator speelde hij de rol van zijn leven als Benzini Napoloni, dictator van en in Bacteria, eigenlijk een karikatuur van Mussolini.  Hij werd voor deze rol genomineerd voor een Academy Award.

In de jaren '40 had hij voornamelijk bijrolletjes, meestal in komedies, uitzonderlijk eens in een drama.  In de jaren '50 was hij eerder sporadisch nog te zien in films en op TV.  Victoria Horne was de weduwe van Jack Oakie.