Rode draad doorheen dit seizoen is de ontdekking dat de president al die tijd verborgen hield dat hij een multiple sclerose patiënt is en de vraag hoe hier verder mee moet worden omgesprongen. Zeker als hij aankondigt dat hij zich verkiesbaar zal stellen voor een tweede ambtstermijn. Na de eerste episode, die inpikt op de hedendaagse terroristische dreigingen zie we hoe Leo, Toby, Josh, C.J., Sam en Donna schipperen om president Bartlet bij te staan in al zijn regeringsbeslommeringen en hun drukke ambt combineren met het beetje privéleven dat hen rest. Spionageduikboten in moeilijkheden, eisen stellende 'native' Amerikanen, wapenvraagstukken, gelobby van allerlei belangenpartijen, de tegenzetten van hun republikeinse rivalen, controversiële indexcijfers die miljoenen Amerikanen plotsklaps als 'arm' categoriseren, een dreigende Kreutzfeld-Jacob epidemie, de aankondiging dat een medewerker de vuile was wil buitenhangen, een kerken viserende pyromaan en bovenal de nationale pers maken hen het werk er niet bepaald makkelijker op.
Meeting na meeting, persconferentie na persconferentie proberen ze elk op hun terrein potentiële crisissen af te wenden, tegen- en medestanders gunstig te stemmen en de pers correct te bespelen, daarbij persoonlijke hindernissen zoals ontluikende romances, alcoholverslaving en zelfs doodsbedreigingen naar best vermogen inpassend.
Een 'special episode' verweeft fictie en realiteit in een eerbetoon aan de real life tegenhangers van de West Wing personages. Ze biedt interviews met voormalige presidenten Bill Clinton, Jimmy Carter en Gerald Ford, vroegere witte huis stafleden David Gergen, Dee Dee Myers en Leon Panetta en ex-staatssecretaris Henry Kissinger.