In de tien afleveringen van Seizoen 21 van de satirische comedyreeks worden onderwerpen als Noord-Korea, Facebook en superhelden over de hekel gehaald. Tussendoor tilt Cartman zijn relatie met Heidi naar een hoger niveau, maar dat levert het koppel naast ups ook downs op. In andere verhaallijnen zetten Timmy en Jimmy een wetenschappelijk project op poten dat wel eens de wereld zou kunnen redden, zorgt een heks voor ellende tijdens South Park’s Halloween en krijgt Stan de schuld van een drugcrisis in South Park. Daarnaast wordt er uiteraard opnieuw een oorlogje aangegaan met Canada.