Priest speelt zich af in een andere wereld die verwoest werd door eeuwen oorlog tussen mens en vampier. We volgen een legendarische Warrior Priest (Paul Bettany) uit de laatste vampierenoorlog die nu een obscuur leven leidt samen met de andere onderdrukte menselijke bewoners in ommuurde dystopische steden beheerst door de Kerk. Wanneer zijn nicht (Lily Collins) ontvoerd wordt door een moorddadige troep vampieren, breekt Priest zijn heilige gelofte voor een obsessieve queeste naar haar vooraleer ze onherroepelijk één van hen wordt. Hij wordt op die kruistocht vergezeld door het vriendje van zijn nicht (Cam Gigandet), een vingervlugge jonge sheriff, en een voormalige Warrior Priestess (Maggie Q) die over bovenaardse strijdkrachten beschikt.