Me and Earl and the Dying Girl vertelt het verhaal van Greg, een laatstejaarsstudent in het middelbaar die diepgaande menselijke relaties probeert te vermijden om zich zo een veilige weg te banen door het mijnenveld dat een tienerleven kan zijn. Zijn beste vriend Earl, met wie kortfilmparodieën van filmklassiekers maakt, omschrijft hij eerder als een medewerker. Maar wanneer Gregs mama aandringt dat hij tijd zou spenderen met Rachel, een meisje uit zijn klas bij wie net kanker vastgesteld werd, ontdekt hij hoe krachtig en belangrijk echt vriendschap kan zijn.