Harold en Kumar komen gruwelijk in de problemen als ze een waterpijp aan boord van een vliegtuig naar Amsterdam proberen te smokkelen. Voordat ze het weten worden ze verdacht van terrorisme en zijn ze op de vlucht voor de autoriteiten. Hierdoor komen ze onder andere terecht op een KKK-meeting, de ranch van George W. Bush, bij een stel echte rednecks en ondertussen vragen ze zich één ding af: “What would Neil Patrick Harris do ?” In een epische reis van diepe overdenkingen, nog diepere inhaleringen en een wilde trip rond de wereld, proberen ze wanhopig hun onschuld te bewijzen.