Horton.... vertelt het verhaal van een nieuwsgierige, fantasierijke olifant die het leven positief tegemoet gaat en altijd een luisterend oor aanbiedt.
Op een dag ontdekt hij een minuscule wereld op een pluisje: Who-ville. Horton vertelt over zijn ontdekking aan de andere dieren in de jungle van Nool, maar zij geloven hem niet en dreigen er zelfs mee het pluisje te vernietigen. Daarop besluit Horton er alles aan te doen om zijn nieuwe vrienden te beschermen.