William Powell studeerde aan de Universiteit van Californië en de American Academy of Dramatic Arts in New York. Hij leek voorbestemd om in de voetsporen te treden van zijn vader, een accountant, maar dat liep toch wel even anders.

In 1912, op 20-jarige leeftijd dus, begon Powell met toneel in New York. Tien jaar later stond hij voor de camera als kleine boef in een al even kleine rol in een Sherlock Holmes-film met Basil Rathbone, het werd zijn filmdebuut. Echte toppers in deze beginperiode van zijn carrière waren er niet maar toen hij in The Last Command (1928) te zien was als arrogante filmregisseur (dank zijn Von Sternberg) bleek dit een heuse doorbraak voor de acteur. Zijn positie bij Paramount werd hierdoor enkel maar sterker maar hij weigerde aanvankelijk toch om zijn contact bij de studio te verlengen. Het was maar nadat men hem beloofde nooit meer te moeten samenwerken met Josef Von Sternberg dat hij toch zijn handtekening onder een nieuw contract zette.
Er volgden nog enkele stille films zoals de 1929-versie van The Four Feathers maar na zijn eerste rol in een geluidsfilm - Interference - bleek dat hij de overstap van de zwijgende- naar de geluidsfilm heel vlot zou maken. Maar de échte doorbraak kwam er als rechercheur Philo Vance in The Canary Murder Case (1929). Opmerkelijk aan deze prent was dat de eerste opnames uit gingen van een stille film maar de film uiteindelijk werd afgewerkt als geluidsfilm. Hij vertolkte hetzelfde personage datzelfde jaar overigens nog eens in The Greene Murder Case (1929), in 1930 opnieuw in The Benson Murder Case en Paramount on Parade en nadat hij een contract had getekend bij Warner Bros nog een keer in The Kennel Murder Case (1933), volgens velen de beste van allemaal.

William Powell kon zowat alle filmgenres aan, de gelaatsuitdrukking waarbij hij één wenkbrauw optrekt werd in heel wat films heel herkenbaar.

Hij was de eerste echtgenoot van Carole Lombard, getrouwd in 1931 maar alweer gescheiden in... 1933. Lombard was overigens zijn tweede echtgenote want Powell was van 1915 tot 1931 gehuwd met actrice Eileen Wilson, de twee kregen één kind, William. Lombard en Powell waren samen te zien in Ladies' Man (1931) en het was na deze film dat Powell Paramount inruilde voor Warner Bros. Toen hij in 1934 Warner al weer verliet was Powell voor elke filmstudio uitgegroeid tot een zekerheid op vlak van box office/opbrengsten.

MGM was in die tijd voor elke acteur/actrice zo'n beetje het hoogst haalbare, niet voor niks werd de studio destijds omschreven als die met "more stars than there are in the heavens" en dus werd dit zijn nieuwe werkgever. Manhattan Melodrama (1934) werd er zijn eerste film en een belangrijke, omdat hij samen met Myrna Loy datzelfde jaar nog een duo zou vormen dat een bijzondere waardering kreeg van de kijkers én van de Academy want die bedacht hem met zijn eerste Oscarnominatie.
In 1935 was Powell te zien in Reckless aan de zijde van Jean Harlow, ze waren verloofd op het ogenblik van haar tragische dood in 1937. In dat jaar waren Powell en Loy te zien in een eerste van vijf sequels: After the Thin Man.
Op het hoogtepunt van zijn carrière werd Powell enkele keren uitgeleend aan RKO. De studio probeerde met Star of Midnight (1935) en The Ex-Mrs. Bradford (1936) om het succes van The Thin Man nog eens over te doen.
Universal slaagde er ondanks het feit dat ze gescheiden waren toch nog in om Powell en Lombard nog eens samen te brengen in een film: zijn rol in de komedie My Man Godfrey was niet alleen één van de meest vertederende uit zijn carrière, hij kreeg er ook een Oscarnominatie voor.

Toen Powell nog maar eens terugkeerde naar MGM sloeg het noodlot toe: zijn verloofde Jean Harlow kwam om het leven en zorgde ervoor dat Powell ernstige gezondheidsproblemen kreeg en wegzonk in een depressie. Het zorgde voor een inactiviteit van meer dan een jaar. In 1947 besliste hij om freelance te gaan werken en zei MGM vaarwel.

Hij rondde zijn carrière af met een rol in Mister Roberts en trok zich terug in Palm Springs.  Daar bracht hij de laatste jaren van zijn leven door met zijn veel jongere vrouw Mousie, Dana Lewis waar hij in 1940 mee was getrouwd. Hij kreeg nog verschillende keren het aanbod voor een comeback maar dat heeft hij elke keer geweigerd, volgens sommige bronnen telkens een moeilijke beslissing voor de acteur.

William Powell stierf een natuurlijke dood en werd gecremeerd.  Datzelfde jaar werd zijn biografie uitgebracht onder de titel Gentleman, the William Powell Story.