Haar vader was een Grieks minister. Melina Mercouri deed vanaf haar zeventiende levensjaar acteerervaring op in toneelstukken, zij het tegen de zin van haar vader die naast minister van staat ook plaatsvervangend burgemeester van Athene was.

In 1955 maakte ze haar langspeelfilmdebuut in Stella van Michael Cacoyannis. Voor haar rol van opgewekte hoer in het havengebied van Piraeus in Pute Tin Kyriaki/Never on Sunday, geregisseerd door Jules Dassin die in 1966 haar tweede echtgenoot zou worden, werd ze genomineerd voor een Oscar. Op het filmfestival van Cannes won ze voor haar rol de prijs voor Beste actrice maar deelde die met Jeanne Moreau.

Mercouri had een zekere aantrekkingskracht als actrice wat nog werd versterkt door haar seksuele uitstraling. Ze was echter ook politiek activiste die eind de jaren ’60, begin de jaren ’70 op campagne trok tegen de militaire junta en dat bleef niet zonder gevolgen. Ze werd uitgeroepen tot een vijand van de staat, haar paspoort werd in beslag genomen, haar staatsburgerschap herroepen waarna ze zeven jaar in ballingschap ging.

In 1974 keerde ze terug naar Griekenland waar ze bij de verkiezingen maar nipt naast een zitje in het Griekse parlement greep. In november 1977 probeerde ze het opnieuw en met succes. Ze werd verkozen als afgevaardigde voor Piraeus op de Socialistische lijst, iets wat deed terugdenken aan Never on Sunday, zeker wat de gemeenschappelijke locatie betreft. In 1981 wordt ze aangesteld als minister van cultuur en wetenschap, een functie die ze kan aanhouden tot 1985 want dan wordt ze benoemd tot minister van cultuur, jeugd en sport. Later doet ze nog een gooi naar het burgemeesterschap van Athene maar daar lijdt ze een nederlaag.

In 1971 werd haar autobiografie uitgebracht onder de titel I Was Born Greek.