Matt Weston (Ryan Renolds) werkt in een Zuid-Afrikaans gevangenenverblijf (Safe House) en hij is niet content met zijn job.
Hij voelt zich niet meer dan een opzichter, terwijl hij niet kan wachten om eindelijk een volwaardig agent te zijn. Hij wacht op het moment dat hij zich kan bewijzen.

Wanneer de eerste en enige gast zich meldt in het huis van bewaring, blijkt het ’s werelds meest beruchte crimineel Tobin Frost (Denzel Washington) te zijn.
Jarenlang wist Frost zich schuil te houden, maar uiteindelijk is hij toch gevangen genomen door de CIA. Frost wordt uitgezonden naar het Safe House. Als het huis aangevallen wordt door een elite team van zwaar bewapende huurmoordenaars, lukt het de onervaren Weston (Reynolds) om te ontvluchten en Frost mee te nemen. Vanaf dat moment verandert alles voor Weston en splijt zijn veilige wereld als een ravijn uit elkaar onder zijn voeten. Hij wordt meegezogen in een angstaanjagend spel waarbij niemand de regels kent en niemand te vertrouwen is.