Romero speelt zich af in El Savador tussen 1977 en 1980, begint met de benoeming van Oscar Romero als aartsbisschip en eindigt als hij op 24 maart 1980 brutaal wordt vermoord, een aanslag die de hele wereld schokte. In die drie jaar is Oscar Romero uitgegroeid van een bijna schuchtere, politiek angstvallig neutrale dorpspriester tot het symbool van het vreedzame verzet tegen het schrikbewind van de Salvodroaanse regering. Een sleutelfiguur in de politieke bewustwording van Romero is zijn vriend Rutilio Grande (Richard Jordan), een militante priester die op het platteland werkt en vanuit zijn sociaal-politieke bewogenheid uiteindelijk betrokken raakt bij het verzet. Als Grande op een dag samen met een aantal onschuldige parochianen in een hinderlaag wordt gelokt en neergekogeld breekt er iets in Romero. Hij gaat op zoek naar informatie, en confronteert de militaire overheid met de gruwelijkheden die hem worden gesignaleerd, de lange lijsten 'verdwenen' mensen - hij wordt, kortom, 'lastig'. Romero verschijnt ook, waar hij kan, als bemiddelaar op het strijdtoneel, in de overtuiging dat zijn funktie hem beschermt tegen de repressie van het regime. Op 24 maart 1980 blijkt dat een illusie te zijn en Oscar Romero wordt geveld door de kogels van een sluipmoordenaar terwijl hij in de kathedraal van de hoofdstad San Salvador de mis opdraagt.