In 1943, onmiddellijk na haar schooljaren, trok Maureen Stapleton naar Manhattan New York. Ze werkte er als dienster en stond model voor zowel Raphael Sawyer als Reginald Marsh. In haar vrije tijd volgde ze acteerlessen aan de Herbert Berghoff Acting School. In 1946 maakte ze haar Broadway-debuut, in 1951 was ze te zien in haar beste toneelrol ooit als Serafina Rose in Rose Tattoo van Tennessee Williams. Ze was hierna te zien in nog een aantal producties van Williams maar ook in een aantal andere Broadway-toneelstukken. Op die manier had ze een stevige basis om toegelaten te worden tot de prestigieuze Actor’s Studio.

Maureen Stapleton kwam het best tot haar recht in drama’s. De komedie Plaza Suite was hierop een uitzondering. Zo zijn haar rollen in Lonelyhearts (haar debuutfilm waarvoor ze een Oscar-nominatie kreeg), Interiors en Reds zeker het vermelden waard.

Niettegenstaande ze altijd wel een toneelactrice is gebleven was ze ook te zien op televisie. Voor haar rol in Among the Paths to Eden (1968) kreeg ze een Emmy.

Precies omwille van het soort personages dat ze vertolkte op het hoogtepunt van haar carrière werd ze soms de Amerikaanse Anna Magnani genoemd.

Toneelschrijver David Rayfield was haar tweede echtgenoot.