Haar ouders werkten voor een telefoonbedrijf, Dorothy Malone groeide op in Dallas. Toen ze nog op de middelbare school zat was ze al actief als fotomodel. In 1943 was ze te zien in een productie van Star Bound aan de Southern Methodist University en het bleef niet bij dit ene toneelstuk. Een talentenjager die in het publiek zat bij een vertoning van Star Bound bezorgde haar een contract bij RKO. Die bezorgden haar enkele rollen als figurant maar ook een rol in The Falcon and the Co-Eds. In 1945 maakte ze de overstap naar Warner Bros en maakte haar naam een stuk korter, ze hield het vanaf dan bij Malone. Haar rol van verkoopster in een boekenwinkel in The Big Sleep was indrukwekkend.

De volgende tien jaar speelde ze voornamelijk de rol van het brave meisje waardoor ze haar talent nauwelijks tot ontplooiing kon brengen of in elk geval op het witte doek niet kon tonen waar ze als actrice toe in staat was. Dat realiseerde ze zich ook en er volgde een aantal belangrijke veranderingen die haar carrière een nieuwe boost gaven. Zo veranderde ze van agent, haarkleur (van donkerkleurig haar naar blond) én imago. De nieuwe Dorothy Malone was voor het eerst te zien in Battle Cry, pakweg tien jaar na het begin van haar carrière. Haar rol als de gefrustreerde nymfomane Marylee in Written on the Wind werd bekroond met een Academy Award/Oscar. Hierna verging het haar een beetje zoals veel van de Oscar-winnaars voor haar : ze kreeg maar weinig rollen.

Dorothy Malone was van 1964 tot 1969 bijzonder populair als Constance Mackenzie in de televisieserie Peyton Place. Maar het was ook in deze periode dat ze ernstig ziek werd waardoor ze niet meer kon meespelen in langspeelfilms. Ook nog het vermelden waard : haar bijrol als moordzuchtige lesbienne in Basic Instinct (1992).

Dorothy Malone is drie keer getrouwd geweest. Acteur Jacques Bergerac, waarmee ze getrouwd was van 1959 tot 1963 was haar eerste echtgenoot. Bergerac was daarvoor al getrouwd met Ginger Rogers.